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2016 多倫多共識：成人幽門螺桿菌感染的治療

研究表明，幽門螺桿菌（H.pylori）與消化性潰瘍、早期胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）的發(fā)生有關(guān)，根除 H.pylori 治療在上述疾病的治療中發(fā)生著舉足輕重的作用，同時在胃癌高危人群、功能性消化不良患者中，亦推薦行根除治療。

盡管目前 H.pylori 的患病率下降，發(fā)病率 28%~84% 不等，但由于耐藥菌株的增多，使得治療難度逐漸增大。有學(xué)者提議理想的根除治療成功率需≥ 90%，為了提供特異、最新的根除方案，加拿大胃腸病協(xié)會（CAG）、加拿大幽門螺桿菌研究小組（CHSG）提出了成人 H.pylori 感染多倫多共識，發(fā)表在近期的 Gastroenterology 雜志上，現(xiàn)總結(jié)如下。

目前常用根除方案：

傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)療法（PPI+鉍劑 + 甲硝唑 + 四環(huán)素，PBMT）、不包含鉍劑的四聯(lián)療法（伴隨療法：PPI+ 阿莫西林 + 甲硝唑 + 克拉霉素，PAMC；序貫療法：PPI+ 阿莫西林，PA；序貫 PPI+ 甲硝唑 + 克拉霉素，PMC）、三聯(lián)療法（PPI+ 阿莫西林 + 克拉霉素，PAC；PPI+ 甲硝唑 + 克拉霉素，PMC；PPI+ 阿莫西林 + 甲硝唑，PAM）以及包含喹諾酮的方案（PPI+ 阿莫西林 + 左氧氟沙星，PAL）。

具體內(nèi)容：

1. 對于感染 H.pylori 的患者，推薦治療療程為14 天（強烈推薦、證據(jù)質(zhì)量：PAC 中等、PBMT、PAMC、PAL 極低）。

一篇包含隨機對照臨床試驗（RCT）的薈萃分析表明，三聯(lián)療法14 天療程的清除率明顯高于 7 天、10 天療程，且并不因不良反應(yīng)增加導(dǎo)致依從性降低。

鑒于長療程的高清除率，共識小組推薦所有根除 H.pylori 的療程均為 14 天。推薦所有的患者均延長應(yīng)用抗菌藥物。短療程的治療失敗率增加，將導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)及下一步根除成功率降低。

2. 對于感染 H.pylori 的患者，建議選擇一線治療方案時考慮當(dāng)?shù)乜咕幬锬退幥闆r及根除率。

盡管目前尚無當(dāng)?shù)啬退幥闆r、根除率與一線治療方案之間的相關(guān)關(guān)系的研究，但有一項包括 5 項 RCT 的分析顯示，與經(jīng)驗性三聯(lián)療法相比，跟當(dāng)?shù)?/span> H.pylori 細(xì)菌培養(yǎng)藥敏相關(guān)的三聯(lián)療法治療失敗率更低。

近年來，克拉霉素耐藥率逐漸升高，甲硝唑的耐藥率相對穩(wěn)定，而阿莫西林的耐藥率相對較低。對于行胃鏡檢查的患者，為提高 H.pylori 初次根除率，建議行藥敏試驗。因此共識小組建議，在選擇治療方案時需參考當(dāng)?shù)氐乃幟艚Y(jié)果。

3. 對于感染 H.pylori 的患者，建議傳統(tǒng)的包含鉍劑的四聯(lián)療法 14 天療程為首選的一線治療方案之一（強烈推薦、療效證據(jù)質(zhì)量中等，療程證據(jù)質(zhì)量低等）。

最近的一項包含 12 個 RCTs 的 meta 分析顯示 PBMT、PAC 的成功清除率分別為77.6%、68.9%，盡管二者無統(tǒng)計學(xué)差異，但提示前者根除成功可能性大。該研究亦提示：10 天療程的四聯(lián)療法比 7 天療程的三聯(lián)療法有效。

不同地區(qū)常用的鉍劑類型不同，歐洲常用膠體鉍，北美常用水楊酸鉍劑，不同鉍劑類型是否影響根除率尚不明確。盡管通常選擇一天四次（qid）的給藥方式，但有研究表明一天兩次（bid）的給藥方式亦有效。

共識小組建議需采取一定措施以提高患者服藥的依從性，進(jìn)而提高根除成功率，如改變藥物的服藥頻次或?qū)?shù)種藥物制成復(fù)合制劑。對于阿莫西林過敏的患者，建議首選 PBMT 為一線治療方案。

4. 對于 H.pylori 感染，推薦不包含鉍劑的四聯(lián)療法（PAMC）14 天療程為一線治療方案之一（強烈推薦，療效的證據(jù)質(zhì)量中等，療程的證據(jù)質(zhì)量低等）。

一項 meta 分析評估了 PAMCITT 分析結(jié)果顯示根除成功率高達(dá) 90%。一項最新的包括 57 項 RCTs 的薈萃分析顯示，不包含鉍劑的四聯(lián)伴隨療法的成功根除率為 88%，亞組分析顯示，伴隨療法比三聯(lián)療法及相同藥物、相同劑量的序貫療法更有效，對于耐藥菌株，伴隨療法亦優(yōu)于序貫療法。

鑒于 PAMC 伴隨療法 14 天療程的高根除率及隨療程延長而增加的根除率，共識推薦將其作為一線治療方案，尤其對于阿莫西林過敏患者，該方案為首選。

5. 對于感染 H.pylori 的成年人，推薦 PPI 三聯(lián)療法（PAC 、PMC，療程 14 天），僅僅限于克拉霉素耐藥率低（＜15%）或已知根除率高（＞85%）的地區(qū)（強烈推薦、療效的證據(jù)質(zhì)量中等，療程的證據(jù)質(zhì)量低等）。

共識小組推薦，由于絕大多數(shù)臨床醫(yī)生不明確當(dāng)?shù)厝巳旱目死顾啬退幥闆r，建議避免應(yīng)用包含克拉霉素的三聯(lián)療法（PAC、PMC），除非有證據(jù)表明該療法根除成功率高達(dá) 85%。如果目前正在應(yīng)用克拉霉素，建議將療程延長至 14 天。

6. 對于感染 H.pylori 的患者，不推薦將包含左氧氟沙星的三聯(lián)療法作為一線治療方案（強烈推薦、低證據(jù)質(zhì)量）。

盡管療程相同時，包含左氧氟沙星的三聯(lián)療法比 PAC 有效，但前者的根除成功率仍不盡如人意，大部分研究中＜80%，以耐藥菌株尤為明顯。且左氧氟沙星在臨床工作中應(yīng)用廣泛，導(dǎo)致耐藥及交叉耐藥增加，因此其在根除 H.pylori 方面的應(yīng)用應(yīng)受到限制。

基于 PAL 作為一線治療方案的根除成功率不理想及左氧氟沙星耐藥的增加，共識小組推薦應(yīng)用包含鉍劑的四聯(lián)療法（PBMT）及不包含鉍劑的四聯(lián)療法（PAMC）。

7. 對于感染 H.pylori 的患者，不推薦將不包含鉍劑的四聯(lián)序貫療法（PA、PMC）作為一線治療方案（強烈推薦、中等證據(jù)質(zhì)量）。

最新的包含 14 項 RCT 的 meta 分析比較了應(yīng)用相同藥物、相同劑量、相同療程的伴隨療法及序貫療法的治療效果，二者的成功率分別為 85.7% 及 79.7%，前者優(yōu)于后者，該結(jié)論亦適用于耐藥菌株。

共識小組總結(jié)后認(rèn)為，序貫療法次于伴隨療法，因此對于不包含鉍劑的四聯(lián)療法應(yīng)采取伴隨方法給藥。

針對既往治療失敗者的推薦意見：

1. 對于既往 H.pylori 根除治療失敗的患者，推薦傳統(tǒng)的鉍劑四聯(lián) 14 天療法（強烈推薦、低證據(jù)級別）。

一項包含 38 項 RCT 的 meta 分析顯示，傳統(tǒng)三聯(lián)療法（PAC）治療失敗后應(yīng)用包含鉍劑的四聯(lián)療法（PBMT），成功根除率可達(dá) 78%，且隨著療程的延長，成功率增加。然而目前關(guān)于 PBMT 作為除傳統(tǒng)三聯(lián)療法之外的其他療法的補救性治療的研究證據(jù)較少。

共識小組推薦對于傳統(tǒng)三聯(lián)療法治療失敗的患者，傳統(tǒng)的包含鉍劑的四聯(lián) 14 天療法可作為補救性治療方案，但 PBMT 是否優(yōu)于其他二線治療方案尚需進(jìn)一步研究。由于滅滴靈的耐藥率為 20%~77% 不等，共識小組推薦在包含鉍劑的四聯(lián)方案中，該藥物最小劑量為 1500 mg/d。目前關(guān)于 PBMT 治療失敗后，能否再次選擇 PBMT 尚無定論。

2. 既往根除治療失敗的患者，推薦包含左氧氟沙星的 14 天療法可作為隨后的治療方案（條件性推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

一項包含 5 個研究的 meta 分析顯示，不包含鉍劑的四聯(lián)序貫療法治療失敗后，PAL 的成功根除率為 81%。Meta 分析比較 PAL 及 PBMT 作為二線治療方案時，總體根除率無明顯差異。

共識小組認(rèn)為，對于既往根除失敗的患者，包含左氧氟沙星的治療方案，通常是 PAL，可作為備選補救性治療。同時，由于療程延長時根除成功率增加，推薦 14 天療程。

3. 對于既往應(yīng)用包含克拉霉素的治療方案失敗的患者，在后續(xù)治療時，不推薦再次選擇包含克拉霉素的治療方案（強烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

包含克拉霉素的治療方案的療效，與克拉霉素耐藥情況明顯相關(guān)。更重要的是，其繼發(fā)性耐藥率極高，某些地區(qū)高達(dá) 70%。考慮到耐藥問題，共識小組推薦對于包含克拉霉素的治療方案失敗時，補救性治療不能再次選擇包含克拉霉素的治療方案。

4. 對于既往應(yīng)用包含左氧氟沙星的治療方案失敗的患者，在后續(xù)治療時，不推薦再次選擇包含左氧氟沙星的治療方案（強烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

如上所述， 包含左氧氟沙星治療方案的成功根除率與左氧氟沙星耐藥密切相關(guān)，繼發(fā)性耐藥率亦很高，部分地區(qū)高達(dá) 63%。因此出于耐藥性方面的考慮，共識小組推薦對于包含左氧氟沙星的根除方案治療失敗的患者，再次根除時，不能選擇包含左氧氟沙星的治療方案。此外，既往應(yīng)用喹諾酮類藥物與左氧氟沙星的耐藥性密切相關(guān)，將會導(dǎo)致治療成功率降低。

5. 對于既往根除治療失敗的患者，不推薦在后續(xù)治療時選擇不包含鉍劑的序貫療法（如 PA、PMC）（強烈推薦、低證據(jù)質(zhì)量）。

曾有隊列研究表明，不包含鉍劑的四聯(lián)序貫治療可作為初次根除失敗的補救性治療，但研究對象數(shù)量少、質(zhì)量低。作為一線治療時，該療法的根除成功率低（＜80%），不如伴隨療法。

共識小組推薦，不包括鉍劑的四聯(lián)序貫療法由于療效差，不能作為 H.pylori 根除失敗的補救性治療方案。

6. 如果推薦的 3 種治療方案均失敗時，推薦應(yīng)用包含利福布汀的方案（強烈推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

系統(tǒng)性研究表明，采用包含利福布汀的治療方案作為補救性治療時，ITT 分析的根除成功率為 73%，作為二線治療方案時，成功率為 79%，作為三線或更靠后的治療方案時，成功率 66%~70%。最常用的包含利福布汀的治療方案為 PAR，10 天療程優(yōu)于 7 天療程，但尚無證據(jù)表明 14 天療程優(yōu)于 10 天療程，前者的不良反應(yīng)增加。

共識小組推薦：多種方案均失敗時，方推薦包含利福布汀的治療方案，因為該方案的根除率低、不良反應(yīng)大。

輔助治療

1. 對于 H.pylori 感染者，不建議常規(guī)加用益生菌以減輕不良反應(yīng)（強烈推薦、極低證據(jù)質(zhì)量）。

2. 對于 H.pylori 感染者，不推薦常規(guī)加用益生菌以增加根除率（強烈推薦、極低證據(jù)質(zhì)量）。

研究表明，預(yù)防性應(yīng)用益生菌并不能增加根除率，但是不良反應(yīng)減少，患者依從性增加。共識小組推薦，尚無足夠證據(jù)表明加用益生菌可增加根除率，但是對于高危患者而言，加用可預(yù)防腹瀉或難辨梭狀芽胞桿菌感染。

綜上所述，共識小組推薦根除H.pylori 的療程為 14 天，推薦的一線治療方案包括：PBMT、PAM 及在已知克拉霉素耐藥率低、傳統(tǒng)三聯(lián)療法根除率高的地區(qū)，可選擇傳統(tǒng)三聯(lián)療法如 PAC、PMC。包含左氧氟沙星的三聯(lián)療法 PAL 及不包含鉍劑的四聯(lián)序貫療法（PA、PMC）不推薦作為一線治療方案。

對于首次治療失敗的患者，如既往未應(yīng)用甲硝唑，可選擇 PBMT 及包含左氧氟沙星的療法作為補救性治療。如既往應(yīng)用過甲硝唑，則可選擇 PAL，PAL 治療失敗后，可選擇 PBMT，高劑量 PPI 及甲硝唑 500 mg qid 較合適。包含利福布汀的治療方案僅限于三種根除方法均失敗的患者。